Hastane infeksiyonlardan izole edilen patojenlerin spektrumu süreç içinde değişmiştir. Gram pozitif bakterilerle başlayan ve bir dönem Gram negatiflerin hakim olduğu süreçte son 20 yıldır yeniden Gram negatiften Gram pozitife doğru bir kayma görülse de Gram negatif bakteriler hastanede sorun olan patojenler içindeki yerini korumaktadır.

Gram negatifler içinde özellikle Enterobacteriaceae grubu (Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia türleri ve Escherichia coli) ve bir zamanlar pek de önemsenmeyen Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter türleri, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia ve bu bakterilerin her geçen gün antibiyotiklere artan dirençleri bu gün hastane hekimlerinin başını ağrıtmaya devam etmektedir (7,45).

Hastaneler invaziv tanı ve tedavi yöntemlerinin giderek artan sıklıkta uygulandığı ve antibiyotiklerin yoğun olarak kullanıldığı dolayısıyla da dirençli bakterilerin ortaya çıkması ve yayılması için uygun ortamlardır. Antibiyotiklerin, direnç oluşumunda doğrudan bir etkileri olmayıp, duyarlı bakterileri ortadan kaldırarak dirençli olanların seleksiyonunu sağlamalarının yanı sıra, ortamda antibiyotik olduğunda bakteriler arasında direnç geni aktarımının daha fazla olduğu da bilinmektedir (8).

Bunun yanında savunma sistemi bozuk hastalar hastane ortamında bulunabilen virulansı düşük fırsatçı patojenlerle meydana gelen infeksiyona duyarlıdırlar. Ventilatörler, üriner ve vasküler katater gibi tıbbi araç, gereç aracılığıyla hastalara bulaşabilen bu fırsatçı patojenler genellikle antibiyotiklere doğal olarak dirençlidirler (bu direnç olasılıkla suda, toprakta, çevrede yaşayan bu bakterilerin doğada antibiyotik üreten diğer mikroorganizmalara karşı korunmalarını sağlar). Bu tip fırsatçı patojenler dezenfektanlara da göreceli direnç gösterirler. Hastanede problem olan non-fermentatif Gram negatif çomakların çoğu bu özellikte bakterilerdir. P. aeruginosa, Acinetobacter türleri, S. maltophilia ve B.cepacia bunların başında gelmektedir. Birçok antibiyotiğe doğal olarak dirençli bulunan bu fırsatçı patojen bakteriler antibiyotik baskısı sonucunda dirençlerini daha da arttırırlar. Enterobacteriaceae ‘de de başta Enterobacter’ler olmak üzere Serratia, Citrobacter ve Klebsiella türleri çevreden hastalara bulaşabilir (8).

Bugün gelinen noktada, ne yazık ki antibiyotiklerin akılcı olmayan kullanımı direncin gelişmesine büyük katkıda bulunmuştur. Yoğun bakım ünitesi gibi özel hasta gruplarının bulunduğu birimlerde sorun daha da büyüktür. Diğer bir deyişle Gram negatif bakterilerde ki direnç, Gram negatif bakteri infeksiyonlarının tedavisinde hekimleri daha büyük çıkmaza sokmaktadır.

Son yıllarda bu aileden sık rastlanan bakterilerden Klebsiella pneumoniae, E.coli, Enterobacter, Serratia, Citrobacter türleri gibi bazıları yaptıkları infeksiyonlardan daha çok geniş spektrumlu sefalosporinlere ve penisilinlere karşı gelişen dirençleriyle gündeme gelmiştir. Bu direnç daha çok K.pneumoniae ve daha az oranda E.coli ’de geniş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) oluşturma veya başlıca Enterobacter, Serratia, Citrobacter türlerinde kromozomal beta-laktamazların (AmpC sefalosporinazların) aşırı üretilmesiyle ortaya çıkmaktadır. Beta-laktam antibiyotiklerle beraber aminoglikozitlere, florokinolonlara da direnç gösteren çoğul dirençli bakterilerin sayısı artmıştır. Bunun dışında henüz çok yaygın olmasa da karbapenem direnci dikkat çekici bir noktadadır.

Bu aileden geniş spektrumlu beta-laktam antibiyotiklere dirençli bakterileri dört kısımda incelemek mümkündür:

1- Geniş spektrumlu beta-laktamaz oluşturan suşlar

2- Dereprese mutantlar (Aşırı beta-laktamaz üretici suşlar)

3- Plazmit kontrolünde AmpC beta-laktamaz (sefalosporinaz) oluşturan suşlar

4- İnhibitörlere dirençli beta-laktamaz oluşturan suşlar

Geniş spektrumlu beta-laktamaz oluşturan suşlar:

Gram negatif bakterilerde beta-laktamlara direnç gelişmesinde en önemli mekanizma beta-laktamaz oluşturmalarıdır. 1980’lerde 3. kuşak sefalosporinlerin kullanıma girmesiyle birlikte saftazidim, sefotaksim ya da aztreonam gibi oksiimino beta-laktamları etkisiz hale getiren, normalde sefamisinlere ve karbapenemlere etkisi olmayan enzimler (genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz-GSBL) karşımıza çıkmıştır.

GSBL’ler, penisilinler ve 1. kuşak sefalosporinlerde dirence neden olan TEM ve SHV tip beta-laktamazların mutantıdırlar. Bakteriler bu enzimlerle (Ambler A sınıfı penisilinazlar) üçüncü kuşak sefalosporinleri (sefotaksim, seftazidim, seftriakson) ve aztreonamı etkisiz hale getirirler (21,23).

GSBL’ler 1983’de önce Almanya’da (K.pneumoniae’de) saptanmış, ilk olarak Fransa’da klinik problem yaratmıştır. 1985-1987 arasında Fransa’da TEM-3 beta-laktamazı üreten suşların neden olduğu bir salgın görülmüştür. Paris civarındaki hastanelerde 1985’de %1’in altında saptanan bu tip direnç 1988-1989’da %10’lara ulaşmış, daha sonra diğer Avrupa ülkeleri ve sonunda dünyada yaygın duruma gelmiştir (23). Beta-laktam antibiyotikler klavulanik asit, sulbaktam, tazobaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri ile kombine edildiklerinde enzimin etkisi ortadan kalkmaktadır (21).

Bu tip direnç plazmitle kazanılıp hızla yayılabildiği için hastanelerde, yoğun bakım birimlerinde salgınlara yol açmıştır (23). Bu güne kadar 300’ü aşan sayıda enzim tanımlanmış olup farklı bölgelerde farklı tipleri daha sık görülebilmektedir (Almanya’da SHV-2 ve SHV-5 predominantken, Fransa’da SHV-3, SHV-4 ve TEM-3, ABD’de TEM-10, 12 ve 26 daha yaygındır. SHV-2 tüm dünya’da yaygın olarak görülen bir GSBL’dır) (4,32).

Enterobacteriaceae içinde son yıllarda adeta GSBL’lerle birlikte anılan bakteri K.pneumoniae olmuştur. Klebsiella suşlarında bu enzimlerin sıkça bulunması, bu bakterinin ailenin diğer üyelerine göre deri ve yüzeylerde daha uzun süre canlı kalabilmelerine ve çapraz infeksiyonu kolaylaştırmalarına bağlanmaktadır (21).

GSBL üreten suşların ortaya çıkması bir çok olguda üçüncü kuşak sefalosporin kullanımı (özellikle seftazidim) ile ilişkili bulunmaktadır. Yoğun bakım birimlerinde GSBL üreten K.pneumoniae bakterileri daha çok üriner sistem infeksiyonu ve alt solunum yolu infeksiyonu olan hastalardan daha az olarak da bakteriyemili hastalardan izole edilmektedir (32).

Dünyada dirençli suşların prevalansı çeşitli izlem çalışmalarıyla takip edilmektedir. 1994 yılında Batı ve Güney Avrupa’da 35 yoğun bakım ünitesinin dahil olduğu böyle çok kapsamlı bir çalışmada, merkezlere göre farklılık göstermekle birlikte K.pneumoniae suşlarının %23’ünün GSBL oluşturduğu saptanmıştır (22).

Bu çalışmanın devamı niteliğinde olan, 1997-1998’de yapılan bir diğer çalışmada, 1994 yılına göre Klebsiella suşlarında GSBL üretiminin fazla değişmediği (ortalama %25) ve merkezlere göre farklılığın devam ettiği görülmüş, en düşük Hollanda (%8), en yüksek Türkiye’deki suşlarda (%61) pozitiflik saptanmıştır (2). GSBL oluşturan suşlarda aminoglikozit direnci daha yaygın bulunmuştur. Bu çalışmada dikkat çekici en önemli bulgu, GSBL üreten Klebsiella’ların piperasilin/tazobaktam’a direncindeki anlamlı artıştır (1994’de %30, 1997-8’de %63). Burada Klebsiella suşlarının farklı GSBL’ler oluşturması, enzimi aşırı üretmeleri veya beta-laktamaz oluşumu ile birlikte dış membran geçirgenliğinde azalma söz konusu olabilir.

GSBL’ler K. pneumoniae’ye göre daha az sıklıkta olmakla birlikte Enterobacteriaceae’nin E.coli, Proteus, Salmonella gibi diğer üyelerinde de saptanmaktadır (47).

Avrupa Antimikrobiyal Direnç İzleme Sistemi (EARSS) grubuna bağlı olarak İspanya’da yapılan geniş çaplı bir çalışmada, tamamına yakını kandan izole edilen E.coli’lerde GSBL oranı %1.5 bulunmuştur. Suşların %58’i ampisiline, %33’ü ko-trimoksazole, %17’si siprofloksasine, %6’sı gentamisine dirençli bulunmuş kinolon dirençli olanların çoğunun çoğul dirençli olduğu görülmüştür (33). Türkiye’de ise E.coli suşlarında daha yüksek oranlar saptanmıştır (41).

Plazmit kaynaklı GSBL genlerinin transpozonlarda yerleştiği bildirilmektedir. Bu da aynı plazmite birden fazla transpozonun sıçramasıyla birden fazla sayıda GSBL üreten bakterilerin ortaya çıkışını açıklamaktadır. Bu plazmitler aynı zamanda aminoglikozit direnç genleri veya trimetoprim-sulfametoksazol direnç genleri de taşıyabildiklerinden GSBL oluşturan bakteriler sıklıkla çoğul direnç gösterirler. Bu da infeksiyonların tedavisinde güçlük çıkarır. Bu tip dirençli suşların kinolonlara da oldukça dirençli oldukları görülmektedir (32). GSBL üretimi Enterobacteriaceae ile sınırlı değildir, benzer enzimler P.aeruginosa’da da saptanmıştır (21,32).

GSBL aktivitesi klavulanik asitle inhibe olsa da amoksisilin-klavulanik asit gibi bir beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonu ile güvenle tedavi edilecek infeksiyonlar idrar yolu infeksiyonlarıdır (21). Henüz bu kombinasyonların septisemi gibi daha ciddi infeksiyonların tedavisinde etkinliğini gösteren klinik veri yoktur. Ancak piperasilin-tazobaktamın doku infeksiyonlarının tedavisinde etkinliği hayvan deneyi çalışmalarıyla gösterilmiştir (32). Sonuçta bu tip çoğul dirençli suşlarla gelişen infeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek antibiyotikler oldukça kısıtlı olup geriye karbapenem veya sefamisinler (moxalaktam, sefoksitin, sefotetan) kalmaktadır. Sefamisinlerin de porin mutantlarını seçtiği bilinmektedir.

Enterobacteriaceae bakterileri TEM ve SHV türevi olmayan GSBL’ler de üretirler (CTX-M1, CTX-M2, PER-1, PER-2, TOHO-1,VEB-1gibi ). Bunlar daha çok belli ülkelerde ve PER-1 dışında nadir görülürler. PER-1 ilk olarak bir Türk hastadan izole edilen P.aeruginosa suşunda daha sonra yine Türkiye’den Salmonella typhimurium’da bildirilmiştir (31, 42). Bu enzimin sağladığı dirence daha ilerde değinilmiştir.

Enterobacteriaceae’ de 3. kuşak sefalosporinlerin yanında beta-laktamaz inhibitörlerine de direnç geliştiren bakteriler ayrıca önem kazanmıştır (34).

Bu bakteriler “sefalosporinaz” (kromozomal AmpC beta-laktamaz) olarak adlandırılan farklı bir sınıf beta-laktamaz üretirler. Bu enzimler kromozomda bulunan ampC geni ile kodlanır ve diğer bakterilere aktarılamaz. Genellikle az miktarda sentezlendikleri için normal koşullarda klinikte problem çıkarmazlar. SHV-1 K.pneumoniae’de , K1 ise K.oytoca’da ki kromozomal enzimlerdir (21).

Buna karşın, Enterobacter, Serratia, Citrobacter freundii gibi Gram negatif çomaklarda bu tip kromozomal beta-laktamazlar indüklenebilmektedir. Ortamda ampisilin veya 1. kuşak sefalosporinler gibi güçlü bir indükleyici olduğunda enzim üretimi indüklenir ve bu antibiyotikler etkisiz kalır. Ancak bazen enzimin aşırı üretimi söz konusu olabilir ve bu antibiyotikler de etkisiz kalır; ayrıca beta-laktamaz inhibitörleri de etkisizdir. Aşırı enzim üreten suşlar normal populasyonda daha az sayıdadır. Ancak bu dereprese mutantlar tedavi sırasında bol miktarda beta laktamaz üreterek seçilirler ve populasyona hakim duruma gelirler. Bu durumda tedavide başarısızlık kaçınılmazdır (21,23). Bu nedenle yüksek antibiyotik düzeyine ulaşılabilen üriner sistem infeksiyonları dışındaki infeksiyonlarda Enterobacter, Serratia ve Citrobacter freundii’ nin antibiyogramda duyarlı bulunsalar bile üçüncü kuşak sefalosporinlere dirençli olarak bildirilmesi önerilmektedir (21,24).

Avrupa ülkelerinde 1994’de K.pneumoniae suşlarının %1 kadarının AmpC tip beta-laktamaz oluşturduğu, yine aynı bölgede bundan beş yıl önce yüksek düzeyde K1 enzimi üreten (hyper producer) K.oytoca suşlarının oranının %8’ den %21’e yükseldiği bildirilmiştir ( 2,22). Seftazidime dirençli bu Klebsiella suşlarına karşı optimal tedavi yeterince tanımlanmamıştır.

E.coli suşlarında ampC geninin ifadesi zayıftır ve normalde ampisilin ve sefalosporin direncine yol açmaz. Bu enzimin aşırı üretilmesi için genetik varyasyon gereklidir ve bu nedenle de E.coli’de dereprese mutantlar daha nadir görülmektedir (39).

İndüklenebilir beta-laktamaz dirençli Enterobacteriaceae prevalansı giderek artmaktadır (34). Bu prevalansın belirlenmesinde AmpC tip direncin saptanması problem olabilir ancak en basit gösterge GSBL oluşturmayan Enterobacter, Citrobacter, Serratia suşlarının seftazidime dirençli olmalarıdır (34). 1990’da Almanya’da 10 farklı hastanenin yoğun bakım ünitesinden toplanan Gram negatif bakterilerin incelendiği bir çalışmada indüklenebilir Enterobacteriaceae’ de seftazidim direncinin % 8’den % 47’ye çıktığı bildirilmiştir (38). Benzer şekilde ABD’de, yoğun bakım ünitesinden izole edilen Enterobacter, Serratia ve Citrobacter suşlarında %24-48 seftazidim direnci bildirilmiştir (16). ABD’de epidemiyolojik önemi olan patojenleri izleme ve kontrol (SCOPE) grubunun 50 farklı hastanede yürüttüğü bir çalışmada, kandan izole edilen Enterobacter spp ve C.freundii suşlarının %35-50’sinde bu tip direnç saptanmıştır (34). Ülkemizde de durum farklı değildir (17).

Dereprese mutantlar karbapenemler hariç diğer beta-laktamlara dirençlidirler. Hastanede bir kez seleksiyona uğradıklarında kolayca yayılırlar . Özellikle yoğun bakım ünitelerinde vücut direnci kırılmış hastalarda ve nötropenik hastalarda ciddi sorunlara neden olurlar (16).

Dereprese mutantların ortaya çıkışından sorumlu genler kromozom kaynaklı olduğundan bakteriler arasında yayılmasında problem olmaz diye düşünülürken son on yıldır tipik olarak Enterobacter ve Citrobacter türlerinde görülen yüksek düzeyde sefalosporinaz üretimi Klebsiellla spp. ve E.coli’de de dikkat çekmeye başlamıştır. Burada problemin dereprese mutantlardan kaynaklanmadığı, söz konusu bakterilerin plazmit kaynaklı ampC geni taşıdıkları belirlenmiştir (35).

Plazmit kaynaklı sefalosporinazlar (MOX-1, FOX-1, CMY-1, CMY-2, LAT-1, BIL-1, MIR-1) kromozomal AmpC sefalosporinazlarla ilişkilidir. İlk olarak K.pneumoniae suşlarında saptanan (MIR-1) bu beta-laktamazlar sefoksitin, oksiiminosefalosporinler ve aztreonama dirence neden olurlar. GSBL’lerın aksine beta-laktamaz inhibitörlerine de dirençlidirler (MOX-1 hariç) (30,35).

Bu tip beta-laktamazların yaygınlığı hakkında yeterli bilgi henüz yoktur. Rutin mikrobiyoloji laboratuarlarında saptanmaları zordur ve daha detaylı genetik çalışmaları gerektirir. ABD’de 20 ayrı hastanenin katıldığı bir çalışmada plazmit kaynaklı AmpC tip beta-laktamazların prevalansının TEM tip GSBL’dan daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür (14). Yunanistan’da yoğun bakım ünitesindeki hastalar arasında bu tip beta-laktamazla gelişen bir salgın bildirilmiştir (11). Türkiye’de de böbrek nakli yapılmış 14 hastada plazmit kaynaklı CMY-2 sentezleyen K.pneumoniae suşları bildirilmiştir (3).

Beta-laktamaz üreten bakterilere karşı hekimlerin elindeki silah beta-laktamaz inhibitörleri olmuştur. Ancak 1980’li yılların sonlarından itibaren beta-laktam/klavulanik asit kombinasyonlarına dirençli bakteriler bildirilmeye başlanmıştır (30).

Beta-laktamaz inhibitörlü kombinasyonlara direnç daha çok permeabilitede azalma, TEM tipi enzimlerin aşırı üretilmesi, OXA tipi enzim sentezleme gibi mekanizmalar ile oluşabilmektedir (30). Son yıllarda bunlara ek olarak TEM-1 ve TEM-2 gibi dar spektrumlu beta-laktamazlardan mutasyonla oluşan inhibitörlere dirençli beta-laktamazlar (IRBL) ortaya çıkmıştır. IRBL üreten suşlar amoksisilin-klavulanik asit veya ampisilin sulbaktama duyarlılığını kaybeder. Bu beta-laktamazlar aminopenisilinler ve karboksipenisilinlere direnç sağlarlar fakat klasik TEM tipi enzimlere kıyasla dar spektrumlu sefalosporinlere daha az aktiftirler. Bu tip suşlar önce Fransa’da ve İspanya’da E.coli suşlarında daha sonra K.pneumoniae ve P.mirabilis’de saptanmıştır (30,32). GSBL oluşturan suşların aksine IRBL sentezleyen suşlar, büyük olasılıkla beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlarının sık kullanımına bağlı olarak, toplumdan kazanılmış infeksiyonlarda da gözlenmektedir (30).

Karbapenemler geniş spektrumlu bata-laktamazlara dayanıklılığı nedeniyle tedavide önemli yeri olan antibiyotiklerdir. Enterobacteriaceae ailesindeki bakterilerin bu gruptaki antibiyotiklere direnç sağlaması; ya hücre duvarı geçirgenliğinde azalma ya da kromozomal enzimlerden kaynaklanabilmekle birlikte, bu grupta karbapenemlere direnç fazla görülmemektedir (21). Avrupa ülkelerinde yoğun bakım ünitelerinden izole edilen Gram negatif bakterilerin direncinin araştırıldığı bir çalışmada Enterobacteriaceae’ de imipeneme direnç % l’den az bulunmuştur(13). Türkiye’den de benzer şekilde düşük oranlar bildirilmektedir (1,12).

Her geçen gün etki spektrumu artmış bir mutant ya da yeni direnç paterni kazanmış bakterilerle ilgili bildiriler artmaktadır. Bundan çok kısa bir süre önce (K.pneumoniae’de) SHV tip bir enzimin (kromozomal SHV-1 mutantı-SHV-38) ilk defa seftazidim yanında imipenemi de hidrolize ettiği bildirilmiştir (36). Son yıllarda plazmit kontrolündeki karbapenemazların da görülmesi (S.marcescens ve K.pneumoniae’de) durumu değiştirecek gibi göstermektedir (21,32).

Enterobacteriaceae ailesindeki bakteriler ile gelişen infeksiyonların tedavisinde kinolon kullanımı da daha önce değinildiği gibi sorun haline gelmeye başlamıştır. Avrupa ülkelerinde yapılan bir çalışmada suşların %1-18’i kinolonlara dirençli bulunmuştur (13). Benzer şekilde ABD’de 1994-2000 arasında yoğun bakım birimlerinden toplanan 35790 Gram negatif bakteride siproloksasin direncinin 1994’de %14’den 2000 de % 24’e çıktığı saptanmıştır (29). Türkiye’de ise 1997’de farklı bölgelerden sekiz hastanenin yoğun bakımlarından izole edilen Gram negatif bakterilerin incelendiği bir çalışmada, Enterobacter, Klebsiella ve Serratia türleri ile E.coli suşlarının % 8-27’si siprofloksasine dirençli bulunmuştur (1).

Kinolonlara direnç kromozomal mutasyonlar sonucunda ortaya çıkar. İlk kez 1994 yılında bir hastanın idrarından plazmitte kodlanan qnr enzimi ile kinolon dirençli K. pneumoniae suşu bildirilmiştir (27). Bugün bu tip direncin çeşitli ülkelerde nadir görüldüğü bildirilse de Çin’den birkaç ay önce farklı sonuçlar bildirilmiştir. 1993’den beri E.coli suşlarının %50sinden fazlasının siprofloksasine dirençli bulunduğu bildirilen bu ülkede kinolon dirençli suşlarda aktarılabilir plazmit kaynaklı direncin yaygın olduğu ileri sürülmektedir (15,44).

Son duruma bakıldığında Enterobacteriaceae’de direnç probleminin gittikçe alevlendiği görülmektedir.

Bu grupta hastanede problem olan patojenlerin başında P.aeruginosa gelir. Hastanede yatan hastalarda ciddi infeksiyonlara neden olan ve dirençleriyle tedavide problem olan diğer bakteriler Acinetobacter türleri, S.maltophilia ve B.cepacia’dır.

Hastanelerde çeşitli yüzeylerde, hastalara kullanılan aletlerde, sıvılarda ve hatta dezefektan solüsyonlarında bile kontaminant olarak bulunabilen ve çok geniş bir ısı aralığında üreyebilen P.aeruginosa, çeşitli nedenlere bağlı olarak vücut direnci kırılmış, invaziv işlem uygulanan hastalarda fırsatçı infeksiyon etkeni, nozokomiyal bir patojen olarak bilinir. Nozokomiyal pnömonide başta gelen etkenler arasındadır. Genellikle konağın savunma sisteminin bozulmuş olması ve bakterilerin birçok antibiyotiğe dirençli oluşları nedeniyle infeksiyonları ağırdır ve tedavileri zordur. Tedavi sırasında sahip olduğu mekanizmaları değiştirerek kullanılan antibiyotiklerin tümüne birden direnç geliştirebilir. Hastane dışındaki kişilerde florada düşük oranda bulunabilir (10,37).

Pseudomonas infeksiyonlarının tipik özelliği ölüm oranının yüksek oluşudur. Kistik fibrozlu hastalar, nötropenik hastalar, invaziv işlem uygulanan hastalar P.aeruginosa infeksiyonu açısından büyük risk altındadır (10,37).

P.aeruginosa, çoğu penisilinlere, sefalosporinlere, tetrasiklinlere, kloramfenikole, sulfonamitlere ve nalidiksik aside doğal olarak dirençlidir. Tedavide genellikle anti-pseudomonal penisilinler ve sefalosporinler, aminoglikozitler, karbapenemler ve florokinolonlar kullanılmaktadır. Ancak bu antibiyotiklere karşı da hızla direnç geliştirmişlerdir.

P.aeruginosa’da beta-laktam direnci çeşitli mekanizmalara bağlı gelişir; AmpC beta-laktamaz sentezi, GSBL’ler (karbapenemazlar dahil), dış membran geçirgenliğinde azalma ve aktif pompalama mekanizmaları tarif edilmiştir. Bunun dışında aminoglikozit değiştirici enzimlerle aminoglikozitlere ya da DNA giraz’da değişiklikle kinolonlara direnç ortaya çıkar. Ancak aminoglikozitlere ve diğer antibiyotiklere direnç daha çok membran geçirgenliğindeki değişikliklere bağlıdır. Ayrıca, birkaç direnç mekanizmasının bir arada görüldüğü çoğul dirençli suşlar Pseudomonas’larda yaygındır ve bazı durumlarda tedavide seçenekler oldukça kısıtlanabilmektedir (10,21,37).

Enterobacteriaceae’nin indüklenebilir suşlarında olduğu gibi P.aeruginosa’da da AmpC beta-laktamazları aşırı üretici suşlar klinikte sorun yaratmaktadırlar (23). Örneğin, bakteri antibiyogramda seftazidime duyarlı bulunur fakat tedavi başarısızlıkla sonuçlanır. Burada seftazidim indüklenebilir bakterilere etkili değildir.. Hasta seftazidimi ilk aldığında durumunda düzelme görülür ancak birkaç gün sonra durumu yine kötüleşir. Bu dönemde izole edilen Pseudomonas suşu seftazidime dirençlidir. Çünkü, aşırı enzim üreten dereprese mutantlar ortaya çıkmış ve seftazidim kullanımı sonucu seçilmişlerdir. Tedavide geniş spektrumlu sefalosporinlerin kullanılması durumunda dereprese mutantların seçilebileceği akılda tutulmalıdır.

Daha çok Enterobacteriace’de saptanan TEM ve SHV türevi GSBL’ler yakın zamanda P.aeruginosa’da da tanımlanmıştır (46). Enterobacteriaceae’ den gen transferiyle P.aeruginosa’ya geçtiği ileri sürülen bu tip enzimler P.aeruginosa’da daha nadir saptanmaktadır. Bu bakterilerde sıklıkla rastlanan enzim genellikle dar spektrumlu beta-laktamazlar olan OXA ve CARB enzimleridir. Geniş spektrumlu beta-laktamları hidrolize eden OXA enzimleri de bildirilmiştir. Bunlardan ilki OXA-11 Hacettepe Üniversitesinde yatan bir hastadan ve dünyada ilk kez OXA 14-17 beta-laktamazları yine Türkiye’den bildirilmiştir(6). Bu enzimleri sentezleyen suşlar beta-laktamaz inhibitörlerine de dirençlidirler.

Bunun dışında şimdilik belli bölgelere sınırlı olan ve benzer hidrolitik spektrumları olan PER, VEB, GES, IBC beta-laktamazları da bildirilmektedr (46). Burada ülkemizi daha çok ilgilendiren PER-1 beta-laktamazı ilk kez Fransa’da bir Türk hastadan izole edilmiştir (31). Bunun üzerine Türkiye’de yapılan bir çalışmada P.aeruginosa suşlarının %11’i ve Acinetobacter’lerin %46’sının PER-1 ürettiği saptanmıştır. PER-1 üreten suşlar seftazidime dirençli, klavulanik asit ve tazobaktama duyarlıdırlar, piperasiline düşük direnç gösterirler (43). Bu tip suşlar daha sonra İtalya ve Belçika’da görülmüştür. Birkaç ay önce de Kore’den çoğunluğu yoğun bakım ünitelerinden gelen 97 Acinetobacter suşunun yarısından fazlasında

PER-1 saptandığı bildirilmiştir (48).

P.aeruginosa’da karbapenemlere dirençte başlıca mekanizma spesifik porin kaybıdır. Ancak, yakın zamanda Japonya’dan karbapenem hidrolize eden bir beta-laktamaz (Imi-1) bildirilmiştir. Plazmitle diğer Gram negatiflere aktarılabilir özellikteki bu enzim, daha sonra S.marcescens ve K.pneumoniae suşlarında da saptanmıştır (21,32).

Bu ve bu tip enzimleri kodlayan genlerin yayılması olasılıkla gelecekte GSBL oluşturan P.aeruginosa’ya bağlı ciddi ve hayatı tehdit eden infeksiyonların tedavisinde daha da büyük problem yaratacaktır.

Son yapılan bir izlem çalışmasından (SENTRY) elde edilen sonuçlar dünya genelinde P.aeruginosa infeksiyonlarının %90’ından fazlasında etkili olabilecek tek bir ampirik tedavi uygulamasının olamayacağını göstermektedir (10). Bu hedef sayıya (>%90), Asya-Pasifik Bölgesinde sadece aminoglikozitler, Kanada’da beta-laktamlar ve aminoglikozitler ulaşabilmektedir. Avrupa ve Latin Amerika’dan gelen sonuçlar biraz daha tedirgin edicidir; hiçbir antibiyotik suşların % 80’ini inhibe edememektedir. ABD için elde edilen sonuçlar da Asya-Pasifik bölgesine benzerlik göstermektedir. Buradan da anlaşılacağı gibi, ampirik uygulamaların başarısı açısından da her bölge, her ülke ve hatta hastanenin kendi direnç oranlarını belirlemesi gerekliliği ortadadır.

Günümüzde GSBL üreten P.aeruginosa infeksiyonlarının tedavisinde güvenle kullanılacak antibiyotiklerle ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Acinetobacter’ler, deride sıklıkla kolonize olabilen yaygın fırsatçı patojen mikroorganizmalardandır ve Pseudomonas’lar gibi çevrede yaygındırlar (19).

Dünya’da son yıllarda geniş kapsamlı çeşitli izlem programlarının başarılı bir şekilde uygulanması sonucunda Acinetobacter’lerin (başta Acinetobacter baumannii ) hastanelerde infeksiyon (pnömoni, deri ve doku infeksiyonları, bakteriyemi, üriner sistem infeksiyonu) etkeni olarak önemli rol oynadıkları görülmüştür. İnfeksiyonları genellikle ventilatör veya diğer invaziv aletlerin kullanımı ile ilişkilidir. Hastanelerde, özellikle yoğun bakım ünitelerinde invaziv uygulamaların gittikçe arttığı düşünülürse, bu bakterilerin prevalansında artış beklemek yanlış olmayacaktır.

Acinetobacter’lerin önemli özelliklerinden biri birçok antibiyotiğe karşı doğal olarak direçli olmalarıdır (19). Ayrıca invaziv tanı ve tedavi yöntemlerinin kullanımının artması ile birlikte geniş spektrumlu antibiyotiklerin yoğun ve bazen uygun olmayan şekilde kullanılması sonucu hastaneye yatan hastalarda özellikle de yoğun bakım hastaları gibi yüksek risk grubundaki hastalarda çoğul dirençli Acinetobacter’ler klinik bir problem olarak karşımızdadır. İmipenem dirençli suşlarla hastanede salgınlar görülebilmektedir (37).

Yakın zamanda, 11 Avrupa ülkesinin katıldığı bir diğer izlem çalışmasında (MYSTIC Program 1997-2000) 37 hastaneden toplanan Acinetobacter suşları incelenmiş ve bölgelere göre farklılık göstermekle birlikte %14’ü meropeneme, %16’sı imipeneme dirençli bulunmuştur. Piperasilin-tazobaktam, tobramisin, seftazidim ve siprofloksasine direnç daha yüksek olup sırasıyla %39, %41, %45 ve %53’tür. Türkiyenin farklı bölgelerinden izole edilen suşların da dahil olduğu bu çalışmada ülkemizde izole edilen A.baumannii suşlarında imipenem ve meropeneme direnç %38 ve % 34 bulunmuş ve suşların %80’inden fazlası piperasilin-tazobaktam, seftazidim ve siprofloksasine direnç göstermiştir (40).

Acinetobacter türlerinin beta-laktamlara karşı direncinde öne çıkan mekanizmalar tam olarak açıklık kazanmamıştır. Bir çalışmada suşların %16’sının TEM-1 beta-laktamaz ve tamamına yakınının sefalosporinaz oluşturduğu bildirilmişse de TEM-1 ve sefalosporinazın varlığı geniş spektrumlu sefalosporinlere ve karbapenemlere direnci açıklayamamaktadır. Dış membranlarında herhangi bir değişiklik oluşturmayan Acinetobacter suşlarından karbapenemaz izole edilmesi Acinetobacter’lerin imipenem direncine açıklık getirmektedir. İmipenem dahil diğer kullanılan birçok antibiyotiğe dirençli Acinetobacter türlerine karşı ampisilin-sulbaktamın oldukça etkin olduğu bidirilmektedir (19).

Kommensal bakteriler arasında yer alan S.maltophilia hastanelerde özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış ve invaziv işlem uygulanan hastalarda giderek daha sık karşımıza çıkan bir bakteridir(9). Solunum yollarında, yaralarda kolonize olabilir. Çok değişik tipte infeksiyonlara neden olabilir, ayrıca kistik fibrozlu hastalarda pnömoni etkenidir. Hastane personelinin ellerinden bulaşarak salgın yapabildiği bildirilmiştir. Bu bakteri de dezenfektan solüsyonlarında üreyebilir ve bu şekilde salgınlara neden olabilir (37).

S.maltophilia infeksiyonlarındaki artış yine geniş spektrumlu antibiyotiklerin yoğun kullanılması ve selektif baskı oluşturmasıyla ilişkilendirilmektedir (9,45). İmipenem kullanan hastalarda bu bakteri ile infeksiyon sıklığı kullanmayanlara göre 10 kat daha fazla bulunmuştur.

Diğer nonfermentatif türler gibi S.maltophilia da bir çok antibiyotiğe doğal olarak dirençlidir. Antibiyotikleri hidrolize eden farklı kromozomal enzimler oluştururlar (L1, L2). L-1 beta-laktamazı (sınıf B) çinko içeren indüklenebilir bir beta-laktamazdır (metallo betalaktamaz) ve en önemli özelliği imipenemi hidroliz edebilmesidir. L-2 beta-laktamazı sefalosporinleri inhibe eder. Dış membran proteinlerinde oluşan mutasyonlarla hızla florokinolon direnci geliştirirler. Aktif pompalama mekanizması da dahil olunca çoğul dirençli suşlar ortaya çıkmaktadır (24).

Sonuçta yüzyüze olduğumuz bakteri geniş spektrumlu penisilinlere, sefalosporinlere, aminoglikozitlere, florokinolon ve imipeneme dirençli olabilmekte ve bu durum tedavide kullanılabilecek antibiyotikleri gittikçe kısıtlamaktadır.

Tedavide seçilecek ilaç trimetoprim-sulfametoksazoldur (TMP-SMZ). Ancak bu antibiyotiğe de direnç gelişmeye başlamıştır. 1997-1999 yılları arasında dünyanın beş farklı coğrafik bölgesini kapsayan bir çalışma (SENTRY)’nın sonuçları TMP-SMZ’e dirençli S. maltophilia suşlarının Canada ve Latin Amerika’da %2 , ABD’de %5, Asya-Pasifik’te %8 ve Avrupa’da %10 oranında olduğunu göstermektedir (9).

Türkiye’de 1991-1995 arasında kandan izole edilen hastane suşlarının incelendiği bir çalışmada S.maltophilia izolasyon sıklığı % 5.5 bildirilmiştir. Bakteriler beklenildiği gibi incelenen birçok antibiyotiğe yüksek oranda dirençli bulunmuştur. Suşların yarısından fazlası aminoglikozitlere, %89’u imipeneme, %53’ü seftazidime, %79’u piperasiline ve %47’si siprofloksasine direnç göstermektedir (18). #9;

Topraktan, sudan, bitkilerde izole edilebilen bir mikroorganizma olarak bilinen bu bakteri diğer fırsatçı infeksiyon etkeni bakterilerden daha nadir olarak kronik granülomatöz hastalığı olanlarda, kanserli hastalarda, transplantasyon hastalarında ciddi infeksiyonlara yol açabilmektedir (20,37). Diğer nonfermentatif bakteriler gibi sıvı ortamlarda üreyerek dezenfektan solüsyonları, distile su, fizyolojik tuzlu su gibi sıvıları kontamine eder. Bu şekilde diyalizat sıvılarında üreyerek hemodiyaliz hastalarında salgın oluşturduğu bildirilmiştir (25).

Birbiri ile yakın ilişkili en az dokuz tür veya genomovar içeren B.cepacia kompleksin asıl önemi kistik fibrozlu hastalarda gelişen pnömonideki rolü nedeniyledir (5). 1985’de bu bakteriler için selektif besiyeri geliştirildikten sonra kistik fibrozlu hastalardaki önemi açığa çıkmıştır. Bu populasyonda B.cepacia prevalansının %7’lerden %40’lara çıktığı bildirilmektedir (37). B.cepacia ile kolonize veya infekte hastaların çoğunda kronik bir seyir görülür. Hastaların durumları bakterinin düşük virulansı ile uyumlu bir şekilde kademeli olarak bozulur. Fakat infeksiyon birden agresiv hale dönerek, hızla gelişen ateş ve bakteriyemi ile birlikte hasta bir yıl içinde kaybedilebilmektedir. “Cepacia sendromu” olarak adlandırılan bu durum hastaların % 20 kadarında ortaya çıkar (37). Bakterinin kolonizasyonu ve daha sonra infeksiyon gelişmesinde solunum terapi ekipmanlarının önemi vurgulanmaktadır.

B.cepacia kompleks ile gelişen infeksiyonların tedavisi çok ciddi bir problem oluşturmaktadır. Birçok antibiyotiğe karşı doğal olarak dirençlidirler. Trimetoprim-sulfametoksazol, seftazidim, meropenem, siprofloksasin bu bakterilere karşı en etkili ajanlar olarak bildirilse de kistik fibrozlu hastalardan izole edilen suşlar daha dirençlidirler (37). Kompleks içindeki bakterilerin de bazıları diğerlerine göre daha duyarlı bulunmakla birlikte, bir kısmı (özellikle genomovar III) kullanımda olan antibiyotiklerin tamamına dirençli olabilmektedir (panrezistans).

İngiltere’de 21 erişkin kistik fibrozlu hastadan izole edilen suşların (genomovar III) %86’sı denenen tüm antibiyotiklere dirençli % 14’ü ise çoğul dirençli bulunmuştur (28).

Sonuçta klinisyenler, ellerinde yeterli in-vitro bilgi olmasa da B.cepacia infeksiyonlarının tedavisinde sinerjik etki elde edebilmek için iki veya daha fazla antibiyotiği bir arada kullanmak durumunda kalmışlardır. Çok yakında bildirilen bir çalışmada en yüksek sinerjik etki siprofloksasin-piperasilin kombinasyonunda (%44) saptanmıştır. Rifampin-seftazidim için %33, kloramfenikol-seftazidim , ko-trimoksazol-piperasilin/tazobaktam ve siprofloksasin-seftazidim için ise %21-22 gibi daha düşük oranlar bildirilmiştir. Aynı çalışmada ko-trimoksazol ve kloramfenikolun beta-laktamlarla kombinasyonu için elde edilen antagonist etki oranı siprofloksasin-beta-laktam antibiyotik kombinasyonu için saptanan orandan daha yüksek bulunmuştur (26). Tedavide etkin bir antibiyotik (veya kombinasyonu) bulabilme amacıyla yapılan çalışmalar devam etmektedir.

Sonuç olarak; Gram negatif enterik ve nonfermentatif bakterilerin hastane infeksiyonlarında ve bunların tedavisinde sorun olan bakterilerin başında yer aldığı ortadadır. Görüldüğü kadarıyla ülkemiz de yüksek oranda bir direnç problemiyle karşı karşıya bulunmaktadır. Antibiyotiklerin klinik kullanıma girmesinden bugüne dek yaklaşık yarım yüzyıl geçmesine ve yüzlerce antibiyotiğin kullanımda olmasına rağmen bugün hala bu problemi yaşıyor olmamızın nedeni bakterilerin boş durmayıp savunma güçlerini giderek arttırmasından çok antibiyotiklerin akılcı olmayan bir şekilde kullanılması “har vurulup harman savurulması” diğer bir deyişle bakterilerin geliştirdiği direncin öneminin yeterince kavranamamış olmasındandır.

Bu nedenle klinisyenler direnç problemini gözardı etmemelidirler. Klinik mikrobiyologlar ve infeksiyon hastalıkları uzmanlarının bir görevi de direnci ve nedenlerini açıklamak ve sürekli gündemde tutmak olmalıdır.

İlaç endüstrisi, bakteriler direnç geliştirdikçe eldeki ajanların varyantlarını geliştirerek daha etkili ajanlar oluşturmada oldukça ustalaşmışsa da, yeni bir ilaç geliştirmenin maliyeti çok yüksektir. Tedavisinde güçlük çekilen bakterilere etkili olan yeni ajanların bulunup, klinik kullanıma verilmesini çok istesek de bu endüstrinin hızının kesildiği açıktır. Kısaca içinde bulunduğumuz koşullar elde var olan antibiyotiklerin rasyonel kullanımını gerekli kılmaktadır. Ayrıca izlem çalışmalarıyla direncin sürekli takip edilmesi büyük önem taşır.

Bunun yanında sadece antibiyotik kullanımına kısıtlama getirmenin tek başına yeterli bir önlem olarak algılanması doğru olmaz. Bazı infeksiyonların el yıkama gibi basit kontrol yöntemleriyle önlenebildiği hastane personeline verilecek eğitimlerle sık sık anımsatılmalı ve her hastanede infeksiyon kontrol önlemlerinin eksiksiz uygulanması sağlanmalıdır.

1. Aksaray S, DokuzoGuz B, Guvener E, Yucesoy M, Yulug N, Kocagoz S, Unal S, Cetin S, Calangu S, Gunaydin M, Leblebicioglu H, Esen S, Bayar B, Willke A, Findik D, Tuncer I, Baysal B, Gunseren F, Mamikoglu L, Surveillance of antimicrobial resistance among gram-negative isolates from intensive care units in eight hospitals in Turkey, J Antimicrob Chemother. 45:695-699 (2000).

2. Babini GS, Livermore DM: Antimicrobial resistance among Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997-1998, J Antimicrob Chemother, 45:183-189 (2000).

3. Bal Ç, Bauernfeind A, Aydın A, Ang Ö: Çoğul dirençli Klebsiella pneumoniae suşlarında plazmidik sefamisinaz CMY-2, İnfeksiyon Derg 9:67 (1995).

4. Bush K: New beta-lactamases in Gram- negative bacteria: Diversity and impact on the selection of antimicrobial therapy, Clin Infect Dis, 32:1085-1089 (2001).

5. Cunha MV, Leitao JH, Mahenthiralingam E, Vandamme P, Lito L, Barreto C, Salgado MJ, Sa-Correia I: Molecular analysis of Burkholderia cepacia complex isolates from a Portuguese cystic fibrosis center: a 7-year study, J Clin Microbiol, 41:4113-4120 (2003).

6. Danel F, Hall LM, Duke B, Gur D, Livermore DM: OXA-17, a further extended-spectrum variant of OXA-10 beta-lactamase, isolated from Pseudomonas aeruginosa, Antimicrob Agents Chemother, 43:1362-1366 (1999).

7. Diekema DJ, Pfaller MA: Infection control epidemiology and Clinical Microbiology “Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH (eds): Manual of Clinical Microbiology 8. baskı” kitabında s. 129-138, Am Soc Microbiol, Washington (2003).

8. French GL, Philips I: Antimicrobial resistance in hospital flora and nosocomial infections, “Mayhall CG (ed): Hospital Epidemiology and Infection Control ” kitabında s. 980-999, Williams and Wilkins, Baltimore (1996).

9. Gales AC, Jones RN, Forward KR, Linares J, Sader HS, Verhoef J: Emerging importance of multidrug-resistant Acinetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients: geographic patterns, epidemiological features, and trends in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997-1999), Clin Infect Dis, 32 (suppl 2):S104-113 (2001).

10. Gales AC, Jones RN, Turnidge J, Rennie R, Ramphal R: Characterization of Pseudomonas aeruginosa isolates: occurrence rates, antimicrobial susceptibility patterns, and molecular typing in the global SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999, Clin Infect Dis. 32 (suppl 2):S146-155 (2001).

11. Gazouli M, Kaufman ME, Tzelepi LS: Study of an outbreak of cefoxitin-resistant pneumoniae in a general hospital, J Clin Microbiol, 35:508-510 (1996).

12. Gürler N, Kaygusuz A, Öngen B, Töreci K: Çeşitli bakteri suşlarına meropenemin etkinliğinin diğer beta-laktam antibiyotiklerinki ile karşılaştırılması, ANKEM Derg 10:114 (l996).

13. Hanberger H, Garcia-Rodriguez JA, Gobernado M, Goossens H, Nilsson LE, MJ: Antibiotic susceptibility among aerobic gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. French and Portuguese ICU Study Groups, JAMA, 281:67-71(1999).

14. Jacoby GA, Han P, Alvarez M, Tenover F: Survey of extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) production in US clinical isolates, in:Program and abstracts of the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, abstract book. P.46, San Francisco, Washington, D.C; ASM, (1995).

15. Jacoby GA, Chow N, Waites KB: Prevalance of plasmid-mediated quinolone resistance, Antimicrob Agents Chemother, 47:559-562 (2003).

16. Jones RN, Baquero F, Privitera G, Inoue M, Wiedemann B: Inducible beta-lactamase mediated resistance to third generation cephalosporins, Clin Microbiol Infect, 3 (suppl.1)S7-S20 (1997).

17. Kaygusuz A, Öngen B, Gürler N, Töreci K: İndüklenebilen beta-laktamaz oluşturduğu bilinen türlerden ardarda izole edilen 303 suşta stabil dereprese mutant sıklığı, ANKEM Derg 10:122 (1996).

18. Koseoglu O, Kocagoz S, Gur D, Akova M: Nosocomial bloodstream infections in a Turkish university hospital: study of Gram-negative bacilli and their sensitivity patterns, Int J Antimicrob Agents. 17:477-481 (2001).

19. Levin AS: Multirezistan Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming an emerging worldwide problem, Clin Microbiol Infect, 8:144-153 (2002).

20. Li FK, Chan KW, Chan TM, Lai KN: Burkholderia urinary tract infection after renal transplantation, Transpl Infect Dis, 5(1):59-61 (2003).

21. Livermore DM: Beta-lactamases in laboratory and clinical resistance, Clin Microbiol Rev, 8:555-584 (1995).

22. Livermore DM, Yuan M: Antibiotic resistance and production of extended- spectrum beta-lactamases amongst Klebsiella spp. From intensive care unitsin Europe, J Antimicrob Chemother, 38:409-424 (1996).

23. Livermore DM, Williams JD: Beta lactams: mode of action and mechanisms of bacterial resistance “Lorian VL (ed): Antibiotics in Laboratory Medicine, 4. baskı” kitabında s.502, Williams and Wilkins, Baltimore (1996).

24. Livermore DM, Brown DFJ: Detection of beta-lactamase-mediated resistance, J Antimicrob Chemother, 48(suppl 1):9-64 (2001).

25. Magalhaes M, Doherty C, Govan JR, Vandamme P: Polyclonal outbreak of Burkholderia cepacia complex bacteraemia in haemodialysis patients, J Hosp Infect. 54:120-123 (2003).

26. Manno G, Ugolotti E, Belli ML, Fenu ML, Romano L, Cruciani M: Use of the E test to assess synergy of antibiotic combinations against isolates of Burkholderia cepacia-complex from patients with cystic fibrosis, Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 22:28-34 (2003).

27. -Martinez-Martinez L, Pascual A, Jacoby GA: Quinolone resistance from a tranferable plasmid, Lancet, 351:797-799 (1998).

28. Moore JE, Crowe M, Shaw A, McCaughan J, Redmond AO, Elborn JS: Antibiotic resistance in Burkholderia cepacia at two regional cystic fibrosis centres in Northern Ireland: is there a need for synergy testing?, J Antimicrob Chemother, 48:319-21(2001).

29. Neuhauser MM, Weinstein RA, Rydman R, Danziger LH, Karam G, Quinn JP: Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use, JAMA, 298:885-888 (2003).

30. Nicolas-Chanoine MH: Inhibitor-resistant beta-lactamases, J Antimicrob Chemother, 40:1-3 (1997).

31. Nordmann P, Ronco E, Naas T, Duport C, Michel-Briand Y, Labia R: characterization of a novel extended-spectrum beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa, J Antimicrob Chemother, 37: 962-9 (1993).

32. Nordmann P: Trends in beta-lactam resistance among Enterobacteriaceae, Clin Infect Dis, 27 (suppl1):S100-106 (1998).

33. Oteo J, Campos J, Baquero F: Antibiotic resistance in 1962 invasive isolates of Escherichia coli in 27 Spanish hospitals participating in the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (2001), J Antimicrob Chemother, 50:945-952 (2002).

34. Pfaller MA, Jones RN, Marshall SA, Coffman SL, Hollis RJ, Edmond MB, Wenzel RP: Inducible Amp C beta-lactamase producing gram-negative bacilli from blood stream infections: frequency, antimicrobial susceptibility, and molecular epidemiology in a national surveillance program (SCOPE), Diagn Microbiol Infect Dis. 28:211-219 (1997).

35. Philippon A, Arlet G, Jacoby GA: Plasmid determined AmpC-type beta-lactamases, Antimicrob Agents Chemother, 46:1-11 (2002).

36. Poirel L, Heritier C, Podglajen I, Sougakoff W, Gutmann L, Nordmann P: Emergence in Klebsiella pneumoniae of a chromosome-encoded SHV beta-lactamase that compromises the efficacy of imipenem, Antimicrob Agents Chemother. 47:755-758 (2003).

37. Quinn JP: Clinical problems posed by multiresistant nonfermenting gram-negative pathogens, Clin Infect Dis, 27 (Suppl 1): S117-124 (1998).

38. Shah PM, Asanger R, Kahan FM: Incidence of multi- resistance in gram negative aerobes from intensive care units of 10 German hospitals, Scand J Infect Dis, supll.78:22-34 (1991).

39. Siu LK, Lu P-L, Chen J-Y, Lin FM, Chang S-C: High-level expression of AmpC beta-lactamase due to insertion of nucleotides between -10 and 35 promoter sequences in Escherichia coli clinical isolates: cases not responsive to extended-spectrum-cephalosporin treatment, Antimicrob Agents Chemother, 47:2138-2144 (2003).

40. Turner PJ, Greenhalgh JM; MYSTIC Study Group (Europe): The activity of meropenem and comparators against Acinetobacter strains isolated from European hospitals, 1997-2000, Clin Microbiol Infect, 9:563-567 (2003).

41. Uzun Ş, Öngen B:Yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalardan izole edilen Gram negatif çomaklarda GSBL oluşturma sıklığı, ANKEM Derg 14:142 (2000).

42. Vahaboğlu H, Dodanlı S, Eroglu C, Ozturk R, Soyletir G, Yıldırım İ, Akan V: Characterization of multiple-antibiotic resistant Salmonella typhimurium strains: molecular epidemiology of PER-1 producing isolates and evidence for nosocomial plasmid exchange by a clone, J Clin Microbiol 34:2942-2946 (1996).

43. Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G, Coskunkan F, Yaman A, Kaygusuz A, Leblebicioglu H, Balik I, Aydin K, Otkun M: Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum beta-lactamases among nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study, Antimicrob Agents Chemother, 41:2265-2269 (1997).

44. Wang M, Tran JH, Jacoby GA, Zhang Y, Wang F, Hooper DC: Plasmid-mediated quinolone resistance in clinical isolates of Escherichia coli from Shanghai, China, Antimicrob Agents Chemother, 47: 2242-2248 (2003).

45. Weinstein RA, Hayden MK: Multiply drug-resistant pathogens:epidemiology and control “Bennett JV, Brachman PS (eds): Hospital Infections, 4.baskı” kitabında s.215-236, Lippincott-Raven, Phladelphia-NewYork (1998).

46. Weldhagen GF, Poirel L, Nordmann P: Ambler Class a extended-spectrum beta-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: Novel developments and clinical impact, Antimicrob Agents Chemother, 47: 2385-2392 (2003).

47. Winokur PL, Canton R, Casellas JM, Lagakis N: Variations in the prevalance of strains expressing and extended-spectrum beta-lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and the Western Pacific Region, Clin Infect Dis, 32 (supll:2): S94-103 (2001).

48. Yong D, Shin JH, Kim S, Lim Y, Yum JH, Lee K, Chong Y, Bauernfeind A: High prevalence of PER-1 extended-spectrum beta-lactamase-producing Acinetobacter spp. in Korea, Antimicrob Agents Chemother. 47:1749-1751 (2003).